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Nature Microbiology volume 8, páginas 860–874 (2023) Citar este artigo

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As vacinas desempenham um papel crítico no combate à pandemia de COVID-19. O controle futuro da pandemia requer vacinas aprimoradas com alta eficácia contra variantes emergentes do SARS-CoV-2 e a capacidade de reduzir a transmissão do vírus. Aqui, comparamos as respostas imunes e a eficácia pré-clínica da vacina de mRNA BNT162b2, da vacina de pico com vetor de adenovírus Ad2-spike e da candidata a vacina de vírus vivo atenuado sCPD9 em hamsters sírios, usando regimes de vacinação homogêneos e heterólogos. A eficácia comparativa da vacina foi avaliada empregando leituras de titulações de vírus para sequenciamento de RNA de célula única. Nossos resultados mostram que a vacinação com sCPD9 provocou a imunidade mais robusta, incluindo eliminação viral rápida, dano tecidual reduzido, diferenciação rápida de pré-plasmablastos, fortes respostas humorais sistêmicas e mucosas e recuperação rápida de células T de memória do tecido pulmonar após desafio com SARS heteróloga -CoV-2. No geral, nossos resultados demonstram que as vacinas vivas atenuadas oferecem vantagens sobre as vacinas COVID-19 atualmente disponíveis.

Até 2023, 13 vacinas contra a COVID-19 atenderam aos padrões para lista de uso emergencial (EUL) da OMS1. As vacinas autorizadas incluem vírus inativados e vacinas de subunidades, vacinas de pico com vetor adenoviral e vacinas de mRNA modificadas por nucleosídeos2. Embora as vacinas disponíveis forneçam proteção duradoura contra doenças graves, o declínio da imunidade é evidente, principalmente após o surgimento e disseminação de variantes de ômicron3,4.

As vacinas ideais contra a COVID-19 protegem contra doenças graves, abrangem um amplo espectro de variantes do vírus e previnem ou limitam a transmissão do SARS-CoV-2. Vacinas vivas atenuadas (LAV), que têm sido usadas com sucesso contra infecções virais como sarampo, caxumba e rubéola (MMR)5, oferecem vantagens sobre outros tipos de vacinas. Não requerem adjuvantes6 e podem ser administrados localmente, por exemplo, por via intranasal, como no caso das LAVs de influenza7. Compostos por vírus competentes para replicação, os LAVs intranasais mimetizam o curso natural da infecção e a produção de antígenos, o que os distingue de vacinas baseadas em vetores ou antígenos incompetentes para replicação administradas localmente8. Em contraste com as vacinas geradas empiricamente usadas no passado, o design moderno de LAV utiliza ferramentas moleculares para limitar a replicação e a virulência do vírus, mantendo a imunogenicidade e a integridade antigênica9. Uma estratégia recente empregada no design racional de LAVs é a deotimização de pares de códons (CPD), que é adequada para vírus DNA10 e RNA11, incluindo SARS-CoV-212.

As vacinas COVID-19 atuais são administradas por via intramuscular e induzem eficientemente a imunidade sistêmica, incluindo alto título de anticorpos neutralizantes, células T de memória central e efetora13, células T CD8+ residentes nasais14, células B do centro germinativo15 e células plasmáticas de vida longa16. No entanto, esta via é menos eficaz na indução de respostas duradouras de IgA e IgG na mucosa17,18 e respostas de células de memória residentes no tecido pulmonar19. Os anticorpos da mucosa no local de entrada do vírus desempenham papéis cruciais na limitação da infecciosidade e transmissão20. Consequentemente, as células de memória residentes no tecido sofrem respostas de recordação mais rápidas devido ao posicionamento local e permitem o reconhecimento precoce do antígeno cognato21. Portanto, espera-se que as vacinas administradas por vias respiratórias forneçam imunidade mucosa local robusta contra patógenos-alvo22. Aqui comparamos diferentes vacinas e regimes vacinais, avaliando a imunidade sistêmica e mucosa conferida por cada vacina.

Em um cenário de desafio heterólogo SARS-CoV-2 Delta, avaliamos a eficácia e o modo de ação da vacina comercial de mRNA BNT162b2 e duas vacinas candidatas, Ad2-Spike, um vetor adenoviral que transporta a glicoproteína spike de SARS-CoV-223 e um vírus vivo SARS-CoV-2 atenuado denominado sCPD924,25. Para avaliar a eficácia, os hamsters sírios foram vacinados com uma dose única (regime somente primário) e desafiados com a variante SARS-CoV-2 Delta 21 dias após a vacinação. Outro grupo de hamsters recebeu duas doses de vacina com 21 dias de intervalo (regime de iniciação-reforço) e foi infectado por desafio 14 dias após o reforço (Fig. 1a). Todas as vacinações foram bem toleradas, conforme evidenciado pelos ganhos de peso constantes após a vacinação (Dados Estendidos Fig. 1a).